Продукти

Имунна защита: Горчивият вкус на микробите

Рецептори за горчиви вещества могат да бъдат открити не само върху езика, а навсякъде в човешкия организъм. Поради факта, че разпознават токсините, те оформят първата фронтова линия в борбата с микробните патогени.

Представете си най-лошата настинка, която някога сте преживявали. Носът ви е напълно запушен и едвам си поемате въздух. Натискът в синусите ви предизвиква адско главоболие, а с нарушеното обоняние всяко ястие има вкус на стар картон. Вие сте отпаднали, болни, чувствате се направо ужасно. А сега
си представете, че тези симптоми не изчезват след няколко дни или седмици, а са постоянното ви състояние – може би за няколко дни са по-слабо изразени, но в крайна сметка винаги се завръщат с пълна сила. Точно така изглежда животът на хора, страдащи от хроничен синузит. При това заболелите съвсем не са малко – около 35 милионаамериканци са засегнати от болестта, над 3 милиона германци и стотици хиляди българи.

Много болни приемат кортизонови препарати или се подлагат на продължителна антибиотична терапия. Ако и това не помогне, се прибягва до сложна оперативна намеса, при която лекарите почистват инфектираните околоносни кухини. През последните години честотата на подобни интервенции все повече нараства, тъй като поради прекомерна употреба антибиотиците губят своята.

Според статистическите данни всяко пето изписване на антибиотик в САЩ е предназначено за възрастен пациент с риносинузит. Медицинското лечение на това заболяване следователно има значителен принос за появата и разпространяването на резистентни на антбиотици бактерии като устойчивите на метицилин Staphylococcus aureus (MRSA) например. Много учени се опитват да предотвратят подобно пагубно развитие. На първо място те искат да разберат как епителните клетки, разположени по дихателните пътища, се защитават срещу инфекции. Всеки човек вдишва дневно около 10 000 литра въздух, който съдържа неизброимо количество вируси, бактерии и гъбични спори.

На първа линия в защитата на организма срещу тези патогени е нашият нос, който улавя безброй мръсни частици, вируси, микроби или спори, като ги задържа и изхвърля навън. Предвид постоянния бактериален товар, на който сме изложени, е изумително, че повечето хора рядко страдат от респираторни инфекции. Една от причините за това може да се намира буквално на върха на езика ни. На повърхността му са разположени вкусови рецептори, които реагират на горчиви вещества и предават съответните сетивни възприятия. Тези протеини, които могат да бъдат открити също в носа, имат и друга задача: да отблъскват болестотворни нашественици. Както показват научните изследвания, те задвижват три защитни механизма.

Първо, задействат сигнална каскада, която привежда в движение ресничките (цилиите) на покривния респираторен епител, които транспортират слуз и болестотворни частици от белите дробове и дихателните пътища. Второ, стимулират клетките на дихателните пътища да отделят азотен моноксид (NO) – субстанция, която убива микробите. Трето, изискват освобождаването на антибактериални пептиди, т.нар. дефензини. Изненадващо учените открили, че рецепторите за горчиви вещества се намират не само на езика и в носа но също в други зони на дихателните пътища, в сърцето, белите дробове, стомашно-чревния тракт и други органи. Поради тази причина изследователите предполагат, че те са част от вродения имунитет, който се различава от адаптивната защита
на тялото със своите патрулиращи антитела и имунни клетки. Докато на организма са необходими часове или дни, за да произведе специфични антитела срещу вируси и бактерии, горчивите рецептори реагират в рамките на минути. Механизмите, които те задвижват обаче не действат срещу определени микроби, а срещу всички възможни патогени. Езикът може да разпознае отровната храна по вкуса.

Ако човек разглежда вкусовите рецептори като част от система за мониторинг, която реагира на проникването на чужди вещества, тяхното участие в имунната система има смисъл. Поставени върху повърхността на езика, те задействат сигнали, които предават информация за хранителното съдържание и токсичността на приетата храна в мозъка. Човек може да възприеме пет основни вкусови характеристики с езика си: горчиво, сладко, солено, кисело и умами.

Петият вкус, получил името от откривателя си проф. Кикунае Икеда в началото на 20 век в Япония, може да се преведе като „приятен“ и олицетворява нежния и приятен послевкус. Подобно на другите 4 вкусови характеристики той предизвиква отделяне на слюнка, стимулира езика, небцето, задната преграда на устната кухина и гърлото, като усилва вкусовите усещания, особено ако са подкрепени със специфичен аромат. С други думи, прави храната по-вкусна и желана. Така чувството за вкус действа като вратар, който ни съветва дали трябва да преглътнем хапката или не. Наред с други неща, горчивите рецептори реагират на растителни токсини, включително на вещества като алкалоиди, които включват например стрихнина и никотина.

Когато микробите имат токсичен вкус- Рецептори, които откриват горчиви вещества, има не само върху езика, но и в телесни органи, които никога не влизат в пряк контакт с храната. Според последните резултати от изследванията, тези вкусови рецептори могат да предизвикат спешни реакции на защитните сили на организма чрез бързодействащи антидоти, насочени срещу бактериите. Терапевтичното стимулиране на молекулите с горчиви вещества би могло да подсили естествената имунна защита, да помогне в борбата с инфекциите и по този начин да направи конвенционалните антибиотични средства по-малко използваеми.

 

Горчивите вкусове обикновено се възприемат като неприятни, защото показват наличието на потенциално вредни вещества. Навременното разпознаване на опасностите е жизненоважно. Вероятно затова разполагаме с поне 25 различни вида рецептори за горчиви вещества, които образуват семейството на T2R (вкусови рецептори, тип 2) Тяхното разнообразие вероятно се е появило като еволюционна адаптация за открива не на широк спектър от отрови, за да се предотврати поглъщането им. От друга страна, възприемаме сладкия, соления, киселия вкус и умами само с един вид рецептор.

Фактът, че горчивите рецептори играят роля не само върху езика, но и в други органи, стана ясен за първи път през 2009 г., когато изследователи, ръководени от Майкъл Уелш от Университета на Айова, откриха T2R върху епителните клетки на белите дробове. Плътният слой слуз, разположен върху тях, улавя микроорганизмите и замърсителите, които проникват в организма с вдишвания въздух. Най-фините тънки реснички на епителните клетки се движат с честота 8 до 15 пъти в секунда и със слузта изтласкват както микробите, така и други частици в посока към гърлото, откъдето човек ги поглъща или изплюва. Изследователите отбелязват, че ресничките на епителния слой на респираторния тракт се задвижат по-бързо, веднага щом горчивите вещества започнат да стимулират техните T2-рецептори. Това показва, че по всяка вероятност рецепторите за горчиви вещества помагат за премахването на потенциално опасни вещества (които често имат тръпчив вкус) от дихателните пътища.

Приблизително по същото време екип, ръководен от Томас Фингър от Университета в Колорадо, работи върху химиосензорни клетки (относния епител на плъхове), които притежават рецептори за горчиво и реагират на определени бактериални сигнални молекули, известни като N-ацил хомосерин лактон (AHL). Грам-отрицателните бактерии винаги отделят AHL, когато се образуват биофилми, т.е. съвкупност от микроби, които се слепват и създават матрица, в която са до 1000 пъти по-резистентни на антибиотици от единичните бактерии. Екипът от Колорадо установил, че освободеният по време на образуването на био филм AHL стимулира активността на химиосензорните клетки в носа на гризачите. Така сигнални молекули стават първите бактериални вещества, за които експериментално е доказано, че стимулират тъканните клетки чрез рецептори за горчиво.

И по всяка вероятност тези рецептори са включени, когато тялото реагира на микробни нашественици. Вдъхновени от това, през 2011 г. учени от Университета в Пенсилвания, заедно с експерти от Monell Chemical Senses Center във Филаделфия, водеща институция в областта на изследванията на миризми и вкусове, започват да търсят вкусови рецептори в човешкия носен епител. Когато става ясно, че типът рецептор влияе върху чувствителността на болка в носа, те насочват цялото си внимание към темата. В изследванията си учените се концентрират над T2R38 – най-добре проучения рецептор за горчиво от тип T2. Той съществува в няколко вариации при хората, защото гените, които го кодират, се появяват в различни форми (полиморфизми), като някои от най-често срещаните варианти откриват в ресничките на носния и параназалния синусовепител. Ето защо изследователите насочват вниманието си върху влиянието, което оказват различните конфигурации на рецептора T2R38 върху поведението на епителните клетки. При това попадат на две форми, които предизвикват напълно различни сетивни възприятия.

Едната е изключително чувствителна подобно на рецептора за вкус на езика, докато другата е коренно различна. Около 30% от всички хора със светла кожа са носители на две копия (едно от майката и едно от бащата) на генния вариант, който кодира нечувствителната версия на рецептора T2R38. Тези хора не възприемат определени горчиви вещества и затова могат да бъдат описани като „вкусово невъзприемчиви“. Други 20% от светлокожите хора имат 2 генни копия на чувствителния рецепторен вид, така че възприемат същите вещества като изключително горчиви („супер вкусово възприемчиви“). Останалата част пък притежават и двата варианта в една единствена версия между двете споменати крайности. След това учените изследват човешка епителна тъкан, иззета по оперативен път от носа и синусите, и сравняват поведението на клетки, които носят или силно чувствителната, или неактивната версия на рецептора T2R38, като определят кой вариант присъства чрез секвениране на рецепторните гени. За целта те довеждат клетките в контакт с фенилтиокарбамид (PTC), вещество, което често се използва в тестовете за вкус и действа върху рецептора T2R38. Интересният резултат показал, че епителните клетки на „супер вкусово възприемчивите“ освобождават много азотен моноксид след стимулиране с PTC, но не и тези на „вкусово невъзприемчивите“. Използване на токсични газове в организма:

  • с азотен монооксид
  • срещу бактерии
  • в дихателните пътища

 

Това откритие подкрепя тезата, че има връзка между вкусовото осезание и имунната система. Азотният моноксид действа по два начина срещу бактерии в дихателните пътища. Първо, той стимулира цилиарните епителни клетки да увеличат честотата на своите движения; второ, убива бактериите директно. Газообразното вещество прониква от епителните клетки в лигавичния слой и след това в разположените там микроби, като уврежда мембраните, ензимите и ДНК във вътрешността им. Обикновено стените на параназалните синуси отделят големи количества азотен моноксид, който се разпределя в дихателните пътища и предотвратява инфекциите.

Учените предполагат, че податливостта на човек към инфекции на горните дихателни пътища зависи от рецепторния вариант на T2R38 на техните дихателни епителни клетки. Така те откриват, че епителните клетки на „супер вкусово възприемчивите“ хора увеличават честотата на съкращението на цилиите особено бързо след активирането на рецепторите за горчиво, но също много ефективно елиминират бактериите чрез отделяне на азотен моноксид. При това гореспоменатите бактериални сигнални вещества, например AHL, директно стимулират човешките T2R38-рецептори. Епителните клетки на „супер вкусово
възприемчивите“ регистрират бактериална AHL с помощта на T2R38-молекули и след това произвеждат азотен моноксид, докато клетките на „вкусово невъзприемчивите“ не го правят. Следователно, първите са много по-способни от вторите да се борят с AHL-освобождаващи бактерии. Изводът на изследователите е, че епителните клетки на дихателните пътища използват горчивия рецептор T2R38 за откриване на микроби и иницииране на защитни реакции срещу тях. Междувременно бяха разширени познанията за ролята на вкусовите рецептори в носа. При хората, както и при гризачите, тези молекули могат да бъдат открити в химиосензорните клетки, при това не само рецептори тип T2 (T2R), но и рецептори за сладък вкус тип T1 (T1R).

Веднага след като T2R се стимулира, клетката сигнализира на околната тъкан за освобождаване на антибактериални пептиди – така наречените дефензини – в лигавицата на дихателните пътища, които са в състояние да унищожат много видове болестотворни бактерии, включително Monas aeroginosa и MRSA. От друга страна, когато се стимулира рецептор T1 за сладко, рецепторите за горчиво намаляват своята активност. Според учените този механизъм вероятно предотвратява прекомерно отделяне на дефензини. T1R рецепторите са открити и в други части на тялото, като панкреаса например. Там те реагират на съдържанието на захар в кръвта и стимулират собственото производство на инсулин в организма, който регулира нивото на кръвната захар. По този начин вкусовите рецептори допринасят за системата за ранно предупреждение, която координира имунната реакция в дихателните пътища. Тяхната роля се различава значително от тази на подобните на пропусквателни пунктове рецептори (TLR), най-добре проучените „протеини за ранно предупреждение“ досега. TLR също предизвикват имунни реакции, когато са стимулирани от определени бактериални субстанции. Но завършването на процесите, които задвижват, като форсирано производство на антитела например, обикновено отнема много часове и дори дни. T2R38 и други рецептори за горчиво, от друга страна, задействат реакции, които влизат в сила в рамките на секунди или минути. Те изглеждат особено важни в ранните стадии на инфекция, когато за организма е необходимо да предприеме незабавни защитни мерки. Само ако се окажат недостатъчни, на сцената излизат други имунни рецептори, като предизвикват по-продължителни, но, може би, по ефективни защитни реакции. По-рядко ли боледуват „супер вкусово възприемчивите“ хора? Поне срещу определени бактерии те са по-добре защитени.

Многото версии на гените, които кодират T2R рецепторите за горчиво, правят ролята им в имунната система още по-значима. Повечето от 25-те рецептора за горчиви вещества имат няколко генни варианта, които правят техните носители повече или по-малко чувствителни към субстанции с горчив вкус. Ако реакцията на горчиви вещества всъщност е част от антимикробната защита на организма, тези варианти също би следвало да са придружени от различна резистентност към инфекции. Поради тази причина чувствителните рецептори за горчиво би трябвало да са в състояние да предпазят от инфекция по-добре от нечувствителните. Първите проучвания с участието на хора потвърждават това. Очевидна тестова група са милионите пациенти с хронични инфекции на синусите, които също така се възползват от новите научни познания. При това изследванията показват, че пациентите с риносинузити са с по-лошо качество на живот от много пациенти с други хронични заболявания като сърдечни или белодробни например.

Допълнително болестите на долните дихателни пътища като астма често се влошават, а опасните белодробни инфекции се появяват по-често. Анализите на микробната колонизация показват, че независимо от факта, че „супер вкусово възприемчивите“ понякога развиват риносинтузит, е много по-малко вероятно да страдат от предизвикани от грам-отрицателни бактерии инфекции в сравнение с „вкусово невъзприемчивите“. Това изглежда правдоподобно, тъй като грам-отрицателните бактерии произвеждат AHL – вещества, които стимулират рецептори за горчиво и по този начин карат епителните клетки на дихателните пътища да отделят антимикробния азотен моноксид. Грам-положителните бактерии, от друга страна, не образуват AHL и не предизвикват подобна имунна реакция.
Допълнителни клинични изследвания потвърждават тезата, че има връзка между T2R38 рецепторите и инфекциите на параназалните синуси. Две проучвания от група учени в Университета на Пенсилвания показват, че хората с две копия на гена T2R38 на варианта на „супер вкусово възприемчивите“ са с по-нисък риск от развитие на тежък риносинузит, отколкото хората с едно или две копия на гена на „вкусово невъзприемчивите“. Изследване на Мартин Дезроазиес от Университета в Монреал (Канада) също свидетелства за това, като потвърждава, че версията на гена на „вкусово невъзприемчивите“ се среща по-често при пациенти с риносинусит, отколкото при здрави хора. В същото време Дезроазиес и неговите колеги отбелязват, че тежестта на инфекция на синусите зависи и от вариациите в други два типа рецептори за горчиво (T2R14 и T2R49). Наскоро изследователи открихавръзки между вкусовите рецептори и имунните реакции също в други органи. Според проучване от 2014 г., химиосензорните клетки в пикочните пътища стимулират изпразването на пикочния мехур, когато влязат в контакт с патогенни бактерии от вида Eshcerichia coli, медиирани от рецептори за горчиво. Това е една разумна реакция на организма, тъй като урината измива имигриращите бактерии от уретрата, което затруднява проникването им в тялото. Допълнителни проучвания показват, че белите кръвни клетки разпознават AHL сигнал молекулите на бактерията Pseudomanas aeruginosa с помощта на подобен рецептор.

Могат ли веществата, които активират рецепторите за горчиво и по този начин подсилват имунните реакции, да се използват като лекарствени средства за лечение на риносинузит? В момента учените обединяват усилията си около този въпрос. Ден след ден приемаме с храната огромно разнообразие от горчиви вещества, които могат да съдържат терапевтичен потенциал. Те включват например съдържащите се в хмела хумулони и лупулони, или пък изотиоцианати в зеленчуците като брюкселско зеле, както и лимонините в цитрусовите плодове.

 

Съдржащото се в пелина горчиво вещество абсинтин, което е и част от пелиновото вино или пък спиртната напитка абсент, също ефективно стимулира T2-рецепторите на химиосензорните клетки. Учените изследват тези и други подобни потенциални лекарствени субстанции в лабораториите си. Надеждата
е един ден те да подпомогнат борбата с инфекциите, без да е необходимо да се прибягва до конвенционалната терапия с антибиотици.

Според изследователите би следвало също да е възможно да се предскаже чувствителността към микробни инфекции въз основа на индивидуалната вкусова чувствителност или чрез секвениране на горчивите рецепторни гени. Естествената вариативност на тези молекули вероятно е една от причините, поради които респираторните заболявания се срещат много по-често при някои хора, отколкото при други. n